Có nhiều cách khác nhau được sử dụng để điều trị sự cô đơn, cách ly xã hội và trầm cảm lâm sàng. Bước đầu tiên mà hầu hết các bác sĩ khuyên bệnh nhân là dùng liệu pháp trị liệu. Liệu pháp trị liệu là một phương pháp phổ biến và hiệu quả để điều trị cô đơn và thường thành công. Liệu pháp ngắn hạn, hình thức điều trị phổ biến nhất cho bệnh nhân cô đơn hoặc chán nản, thường kéo dài trong khoảng mười đến hai mươi tuần. Trong thời gian điều trị, đặt trọng tâm vào sự thấu hiểu nguyên nhân gốc rễ của vấn đề, đảo ngược những suy nghĩ tiêu cực, những cảm xúc và thái độ phát sinh từ vấn đề, và khám phá những cách thức giúp bệnh nhân cảm thấy được kết nối với thế giới. Một số bác sĩ cũng khuyên nên thực hiện liệu pháp trị liệu phối hợp nhóm như một phương tiện để kết nối với những người bị khác và thiết lập một hệ thống hỗ trợ.[44] Các bác sĩ cũng thường kê toa thuốc chống trầm cảm cho bệnh nhân như là một điều trị độc lập, hoặc kết hợp với liệu pháp. Có thể phải mất vài lần thử trước khi tìm thấy một loại thuốc chống trầm cảm thích hợp.[45]

Các phương pháp thay thế để điều trị trầm cảm được đề nghị bởi nhiều bác sĩ. Những phương pháp điều trị bao gồm tập thể dục, ăn kiêng, thôi miên, liệu pháp sốc điện, châm cứu và thảo dược, và những phương pháp khác. Nhiều bệnh nhân cảm nhận rằng việc tham gia vào các phương pháp này một cách đầy đủ hoặc một phần đã làm giảm bớt các triệu chứng liên quan đến trầm cảm.[46]

Một điều trị khác cho cả sự cô đơn và trầm cảm là vật nuôi trị liệu (liệu pháp thú cưng), hoặc điều trị nhờ hỗ trợ của động vật, vì nó được biết đến chính thức hơn. Các nghiên cứu và khảo sát, cũng như các bằng chứng giai thoại được cung cấp bởi các tình nguyện và tổ chức cộng đồng, chỉ ra rằng sự hiện diện của các bạn đồng hành động vật như chó, mèo, thỏ và chuột lang có thể giảm bớt cảm giác trầm cảm và cô đơn ở một số người bị bệnh. Ngoài sự đồng hành, bản thân thú cưng cũng làm tăng cơ hội giao tiếp giữa các chủ vật nuôi với nhau. Theo Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh, có một số lợi ích sức khỏe khác liên quan đến quyền sở hữu thú cưng, bao gồm hạ huyết áp, giảm mức cholesterol và chất béo trung tính triglyceride.[47]

Hoài niệm cũng đã được tìm thấy có một hiệu ứng phục hồi, chống lại sự cô đơn bằng cách tăng nhận thức hỗ trợ xã hội.[48]

Một nghiên cứu năm 1989 cho thấy rằng khía cạnh xã hội của tôn giáo có một mối liên hệ tiêu cực đáng kể với sự cô đơn ở những người cao tuổi. Hiệu quả nhất quán hơn  là ảnh hưởng của các mối quan hệ xã hội với gia đình và bạn bè, và khái niệm chủ quan về tính tôn giáo không có ảnh hưởng đáng kể đến sự cô đơn.[49]

Một nghiên cứu so sánh hiệu quả của bốn can thiệp: nâng cao kỹ năng xã hội, tăng cường hỗ trợ xã hội, tăng cơ hội tương tác xã hội, giải quyết bất thường nhận thức xã hội (tư tưởng và kiểu tư tưởng sai lầm). Kết quả của nghiên cứu chỉ ra rằng tất cả các can thiệp đều có hiệu quả trong việc giảm sự cô đơn, có thể ngoại lệ với đào tạo kỹ năng xã hội. Kết quả của phân tích tổng hợp (meta-analysis) cho thấy rằng việc điều chỉnh lại nhận thức xã hội không thích nghi mang lại cơ hội tốt nhất để giảm sự cô đơn.[50]